인텔리아 테라퓨틱스: 유전자 편집 혁명 CRISPR 기술 [NTLA]

유전자 편집 기술은 현대 의학의 패러다임을 완전히 바꾸고 있습니다. 특히 CRISPR/Cas9 기술의 등장은 과거에는 치료가 불가능했던 수많은 유전성 질환에 대한 새로운 희망을 제시하고 있습니다. 이러한 혁신의 최전선에 서 있는 기업이 바로 인텔리아 테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)입니다. 2014년 설립된 이 회사는 CRISPR/Cas9 기술을 활용한 유전자 편집 치료제 개발을 선도하며, 특히 생체 내(in vivo) 유전자 편집이라는 혁신적 접근법으로 주목받고 있습니다. 인텔리아는 이미 여러 치료제 후보물질에서 긍정적인 임상 결과를 도출하며, 유전자 치료의 새 시대를 열어가고 있습니다.

1. 인텔리아 테라퓨틱스: 혁신의 시작과 비전

intellia therapeutics logo

인텔리아 테라퓨틱스는 2014년에 설립된 생명공학 회사로, 유전자 편집 기술인 CRISPR/Cas9을 사용하여 신약을 개발하는데 중점을 두고 있습니다. 이 회사는 Nessan Bermingham이 창립했으며, CRISPR 기술의 공동 발견자인 Jennifer Doudna도 설립에 참여했습니다. 매사추세츠주 케임브리지에 본사를 둔 인텔리아는 특정 DNA 시퀀스를 대상으로 유전자를 추가하거나 제거함으로써 질병의 원인을 직접 수정할 수 있는 기술을 개발하고 있습니다.

인텔리아의 주요 목표는 유전자 편집 기술을 통해 질병의 근본 원인을 치료함으로써 환자들에게 새로운 치료 가능성을 제공하는 것입니다. 특히 인텔리아는 간 질환, 항암 치료제, 그리고 희귀 유전 질환에 초점을 맞추고 있으며, Atlas Venture와 Novartis 등이 주요 투자자로 참여하고 있습니다.

인텔리아의 차별화된 접근법

대부분의 유전자 치료제는 단회(1회)만 투여하는 것이 일반적입니다. 문제가 되는 변이 유전자를 정상 유전자로 대체해 질병을 치료하는 방식이기 때문입니다. 그러나 모든 치료제가 그렇듯 완치율이 100%는 아니며, 대부분의 유전자 치료제는 재투여가 어렵다는 한계가 있습니다. 기존 유전자 치료제는 목표 유전자를 전달하기 위해 주로 바이러스 벡터를 사용하는데, 여러 번 투약할 경우 체내 면역계가 바이러스 벡터 유전자를 외부 물질로 인식해 강한 면역반응이 일어나 부작용의 우려가 있습니다. 인텔리아의 차별화된 접근법은 바로 이 문제를 혁신적으로 해결하는 데 있습니다.

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2. 혁신적인 CRISPR 기반 기술 플랫폼

cas9 enzyme

 인텔리아 테라퓨틱스의 핵심 경쟁력은 CRISPR/Cas9 기반의 혁신적인 유전자 편집 기술에 있습니다. 이 회사의 기술적 우위를 이해하기 위해서는 다음 네 가지 핵심 요소를 살펴볼 필요가 있습니다.

CRISPR/Cas9 유전자 가위 기술

 CRISPR/Cas9은 DNA를 특정 위치에서 정확하게 자르고 편집할 수 있는 혁신적인 유전자 가위 기술입니다. 인텔리아는 이 기술을 활용해 질병 유발 유전자를 비활성화하거나 수정합니다. 예를 들어, NTLA-2001은 트랜스티레틴(TTR) 유전자를, NTLA-2002는 칼리크레인B1(KLKB1) 유전자를 비활성화하는 방식으로 치료 효과를 나타냅니다.

CRISPR 시스템의 핵심은 가이드 RNA와 Cas9 효소입니다. 가이드 RNA는 특정 DNA 서열을 인식하고, Cas9 효소는 그 위치에서 DNA를 절단합니다. 이 과정을 통해 유전자를 비활성화하거나 새로운 유전 물질을 삽입할 수 있습니다. 인텔리아는 이 기술을 정교하게 활용하여 높은 정밀도와 효율성을 달성하고 있습니다.

생체 내(in vivo) 유전자 편집

인텔리아의 가장 큰 차별점은 생체 내에서 직접 유전자를 편집하는 기술을 개발했다는 점입니다. 기존의 많은 유전자 치료가 환자의 세포를 체외로 추출해 편집한 후 다시 주입하는 방식(ex vivo)인 것과 달리, 인텔리아의 기술은 치료제를 직접 체내에 주입해 목표 장기에서 유전자 편집이 이루어지도록 합니다.

NTLA-2001은 "체내 유전자를 편집하기 위해 전신 투여되는 최초의 임상시험용 크리스퍼 치료제 물질"로, 이 접근법의 선구적인 예시입니다1. 생체 내 유전자 편집은 더 넓은 범위의 질환에 대한 치료 가능성을 열어주며, 특히 체외 편집이 어려운 조직이나 장기의 질환 치료에 큰 잠재력을 가지고 있습니다.

지질나노입자(LNP) 전달 시스템

유전자 편집 도구를 정확하게 목표 세포나 조직으로 전달하는 것은 유전자 치료의 핵심 과제입니다. 인텔리아는 이 문제를 해결하기 위해 독자적인 비 바이러스 지질나노입자(LNP) 기반 전달 플랫폼을 개발했습니다1.

이 기술은 바이러스 벡터 대신 LNP를 사용함으로써 재투여가 가능하다는 중요한 장점을 가지고 있습니다1. 실제로 인텔리아는 NTLA-2001의 임상 1상에서 재투여 가능성을 입증했으며, 낮은 용량을 투여한 환자 3명을 대상으로 재투여한 결과 28일째에 목표 약력학적 효과와 혈청 TTR 단백질 수치 중앙값이 90% 감소하는 효과를 확인했습니다1.

DNA 작성(writing) 기술

인텔리아는 단순히 유전자를 비활성화하는 것 외에도 DNA 작성 기술을 개발하여 보다 정밀한 유전자 편집을 가능하게 하고 있습니다. 이 기술은 유전자의 특정 부분을 정확하게 수정할 수 있게 해주며, 다양한 유전적 변이를 교정하는 데 활용될 수 있습니다.

최근 인텔리아는 ReCode Therapeutics와의 협력을 통해 이 DNA 작성 기술을 낭포성 섬유증(CF) 치료제 개발에 활용할 계획을 발표했습니다. 존 레너드(John Leonard) CEO는 "우리는 CRISPR/Cas9 역량을 기반으로 다양한 정밀 편집 전략을 가능하게 하는 독점 DNA 작성 기술을 발전시키는 데 중요한 진전을 이루었다"고 말했습니다.

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3. 주요 파이프라인 분석

인텔리아 테라퓨틱스의 주요 파이프라인들과 임상 단계표 (출처 : 공식홈페이지)

인텔리아 테라퓨틱스의 주요 파이프라인은 크게 NTLA-2001(트랜스티레틴 아밀로이드증 치료제)와 NTLA-2002(유전성 혈관부종 치료제)로 나눌 수 있습니다. 두 치료제 모두 생체 내 유전자 편집 기술을 바탕으로 개발되고 있으며, 임상 시험에서 매우 유망한 결과를 보여주고 있습니다.

3-1. NTLA-2001: 트랜스티레틴 아밀로이드증 치료의 희망

NTLA-2001은 트랜스티레틴(TTR) 단백질을 암호화하는 TTR 유전자를 비활성화하는 치료제로, 미국 리제네론(Regeneron)과 함께 개발되고 있습니다. 이 치료제는 ATTR 아밀로이드증이라는 희귀질환을 대상으로 합니다.

ATTR 아밀로이드증은 유전형과 야생형으로 나뉘며, 유전형은 TTR 유전자의 변이로 인해 비정상적인 TTR 단백질이 발현되어 체내에 아밀로이드로 축적되는 질환입니다. 이로 인해 심장, 신경, 소화기 등 여러 조직에 심각한 합병증이 발생하며, 다발성 신경병증(ATTRv-PN)이나 심근병증(ATTRv-CM)으로 나타날 수 있습니다.

임상 결과

NTLA-2001의 임상 1상에서는 매우 긍정적인 결과가 도출되었습니다:

• 투여 12개월 시점에서 TTR 단백질의 평균 감소율은 90%를 기록
• 24개월 추적관찰에서도 지속적인 효과 유지
• ATTRv-CM 환자 36명 모두에서 혈청 TTR 단백질 수치가 빠르고 지속적으로 감소
• 심장 질환 지표에서 전체 환자의 81%가 심부전 바이오마커(NT-proBNP)에서, 94%가 심장 손상 바이오마커(hs-Troponin T)에서 안정됐거나 개선됨
• '6분 도보 검사(6MWT)'에서 77%의 환자가 안정됐거나 개선됨

 또한 인텔리아는 최근 임상 1상에서 NTLA-2001의 재투여 가능성을 입증했습니다. 임상 1상에서 가장 낮은 용량(0.1㎎/㎏)을 투여한 환자 3명에게 55㎎ 용량을 재투여한 결과, 투약 28일째에 혈청 TTR 단백질 수치 중앙값이 90% 감소했습니다. 이는 크리스퍼 기반 치료제 후보물질을 재투여해 추가적인 약력학적 효과를 나타낼 수 있음을 세계 최초로 입증한 사례입니다.

현재 개발 단계

NTLA-2001은 현재 다음과 같은 임상 개발이 진행 중입니다:

• ATTRv-CM 환자 765명을 대상으로 임상 3상(MAGNITUDE) 진행 중
• ATTRv-PN 환자 50명을 대상으로 임상 3상(MAGNITUDE-2) 진행 중
• 미국 FDA로부터 임상 3상 시작 승인 받음
• 2027년 결과 도출 예정

 존 레너드 인텔리아 CEO는 "우리는 재투여 계획은 없지만, 등록 환자의 표적 단백질 감소량이 수준에 미달하면 선택한 치료 용량을 투여할 수 있는 기회를 제공할 것"이라고 말했습니다. 이는 유전자 치료제의 중요한 장점으로, 필요시 용량을 다시 투여할 수 있는 가능성을 제시합니다.

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3-2. NTLA-2002: 유전성 혈관부종의 혁신적 치료법

NTLA-2002는 유전성 혈관부종(HAE)을 치료하기 위한 크리스퍼 유전자 가위 기반 치료제입니다. 이 질환은 발작적으로 피부와 점막의 부종이 발생하는 희귀질환으로, 생명을 위협할 수도 있습니다. NTLA-2002는 HAE를 일으키는데 관여하는 칼리크레인B1(KLKB1) 유전자를 비활성화해 발작을 예방하도록 설계되었으며, 지질나노입자(LNP)를 이용해 유전자 편집 도구를 전달합니다.

임상 결과

NTLA-2002의 임상 결과는 매우 인상적입니다:

• 임상 1상에서 HAE 환자 10명 모두 1회 투여만으로 월별 HAE 발작 발생률이 평균 95% 감소
• 임상 2상에서 월별 HAE 발작 발생률이 25㎎ 투여군에서 75%, 50㎎ 투여군에서 77% 감소
• 50㎎ 투여군의 경우, 11명 중 8명이 단일 투여 후 16주간의 주요 관찰 기간 동안 발작이 관찰되지 않음
• 50㎎ 투여군은 16주 차에 평균 86%의 칼리크레인 단백질 감소 기록
• 내약성은 우수했으며, 보고된 흔한 부작용은 두통과 피로 등으로 모두 경미한 1~2등급

이러한 결과는 현재 승인된 HAE 치료제가 발작을 줄일 수는 있지만 모든 발작을 제거하는 것은 불가능하며 만성적으로 투여해야 한다는 한계를 고려할 때 매우 획기적입니다.

현재 개발 단계

NTLA-2002는 다음과 같은 임상 개발이 진행 중입니다:

• 글로벌 임상 3상(HAELO)에서 첫 투약 완료
• 50㎎ 용량으로 임상 3상 진행 예정
• FDA로부터 희귀의약품(ODD) 및 첨단재생의료치료제(RMAT) 지정 받음

존 레너드 CEO는 "임상 2상의 긍정적인 결과는 NTLA-2002가 단회 투여만으로 HAE의 근본 원인을 제거하거나 조절할 수 있음을 시사한다"고 말했습니다.

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4. 전략적 협력과 미래 확장

인텔리아 테라퓨틱스는 자체 기술 플랫폼을 활용하면서도 전략적 파트너십을 통해 개발 역량을 강화하고 적용 범위를 확장하고 있습니다.

주요 파트너십

리제네론(Regeneron)과의 협력: 인텔리아는 2016년부터 리제네론과 협력하여 NTLA-2001을 개발하고 있습니다. 최근에는 협력 범위를 확장하여 신경학적 및 근육 질환에 대한 in vivo 의약품 개발도 함께 진행하고 있습니다.

ReCode Therapeutics와의 협력: 2024년 2월, 인텔리아는 ReCode Therapeutics와 낭포성 섬유증(CF) 치료제 개발을 위한 전략적 협력을 발표했습니다. 이 협력은 인텔리아의 CRISPR 기반 유전자 편집 플랫폼과 DNA 작성 기술, 그리고 ReCode의 선택적 장기 표적화(SORT) 지질나노입자(LNP) 전달 플랫폼을 결합하여 폐 질환 치료제를 개발하는 것을 목표로 합니다.

존 레너드 CEO는 "인텔리아의 비전은 간 외부의 표적으로도 업계 최고의 CRISPR 기반 플랫폼을 확장하는 것을 포함한다"고 밝혔습니다. 이는 회사가 간 질환 외에도 폐, 신경계, 근육 등 다양한 조직과 장기의 질환으로 적용 범위를 확대하고 있음을 시사합니다.

시장 기회와 도전 과제

인텔리아가 타겟으로 하는 시장은 상당한 규모를 가지고 있습니다:

• TTR 아밀로이드증: 전 세계적으로 ATTRv 아밀로이드증 환자는 약 5만명, ATTRwt 아밀로이드증 환자는 약 20만~50만명 가량으로 추정됩니다.
• HAE: 현재 승인된 HAE 치료제는 모든 발작을 제거하지 못하고 만성적 투여가 필요한 한계가 있어, NTLA-2002와 같은 1회 투여 치료제는 큰 경쟁력을 가질 수 있습니다.

그러나 인텔리아는 여전히 여러 도전에 직면해 있습니다:

• 규제 장벽: 유전자 편집 기술은 새로운 분야로, 규제 승인 과정이 복잡하고 시간이 오래 걸릴 수 있습니다.
• 장기적 안전성 입증: 생체 내 유전자 편집의 장기적 안전성과 표적 외 편집(off-target editing)에 대한 우려가 존재합니다.
• 경쟁 심화: 여러 바이오테크 기업들이 CRISPR 기술을 활용한 치료제 개발에 뛰어들면서 경쟁이 심화되고 있습니다.

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5. 미래 전망과 결론

인텔리아 테라퓨틱스는 CRISPR/Cas9 기반 유전자 편집 기술을 선도하는 기업으로, 특히 생체 내 유전자 편집이라는 차별화된 접근법을 통해 혁신적인 치료제를 개발하고 있습니다. 회사의 주요 파이프라인은 모두 긍정적인 임상 결과를 보이며 임상 3상까지 진행되었습니다.

NTLA-2001의 임상 3상 결과는 2027년에 도출될 예정이며, 승인 시 ATTR 아밀로이드증에 대한 최초의 일회성 치료제가 될 것으로 예상됩니다. 또한 NTLA-2002는 HAE 환자들에게 획기적인 치료 옵션을 제공할 가능성이 높습니다.인텔리아의 기술은 기존 치료법의 한계를 극복하고, 1회 투여만으로 질병의 근본 원인을 해결할 수 있는 가능성을 제시합니다. 게다가 재투여가 가능하다는 장점은 유전자 치료의 새로운 패러다임을 열 것으로 기대됩니다.

앞으로 진행될 임상 3상 결과와 새로운 적응증으로의 확장에 따라, 인텔리아 테라퓨틱스는 유전자 편집 치료제 시장에서 선도적인 위치를 더욱 공고히 할 것으로 전망됩니다. 유전자 치료와 정밀 의학의 미래를 이끌어갈 핵심 기업으로서 인텔리아의 혁신적인 여정은 의학의 새로운 장을 열어가고 있습니다.